El templo ocupa el mismo solar asignado por Juan de Garay en 1580 para la orden de los franciscanos, junto a la capilla de San Roque y al convento. Allí se inauguró esta iglesia en 1754, cuya construcción se había iniciado en 1730, siguiendo los planos de Andrés Blanqui.
En 1807 se derrumbaron sus torres y su fachada, tras lo cual se encargó al arquitecto uruguayo Tomás Toribio la restauración del templo.
En 1911 tuvo otra modificación, cuando el arquitecto Ernesto Sackmann le dio a la fachada un estilo barroco alemán, con la imagen de San Francisco en lo alto del tímpano.
Otras estatuas, como las de Cristóbal Colón y Dante Alighieri, coronan el frente.
Las fachadas, sobre todo la principal, son muy elaboradas y redestacan las torres, las rejas del atrio y de la portada y la cúpula.
El interior es de una sola nave y debido al incendio de 1955, perdió parte de su magnificencia original, su altar mayor quedó destruido y fue reemplazado por un enorme tapiz de 8 por 12 metros, diseñado por Horacio Butler.