Es la iglesia más antigua de Buenos Aires. El templo conserva en su estructura elementos del siglo XVII. Tras su fachada barroca, el interior guarda amoblamiento, imágenes y pinturas, con piezas que datan del siglo XVIII. Catorce años después de haberse instalado en esta manzana, la Compañía de Jesús concluyó en 1675 el primer templo de adobe dedicado al Santo Fundador de la orden, ubicado junto a la obra del colegio. A partir de 1712, el edificio se restauró bajo el proyecto de Juan Kraus, basado en la fachada y la torre existentes.
En la obra colaboraron los jesuitas Bianchi, Wolff, Prímoli y Weger. Consagrada en 1734, la iglesia fue Catedral entre 1775 y 1791, tras la expulsión de los jesuitas. En 1816 y 1820 se reunieron aquí cabildos abiertos decisivos, celebrándose en 1821 la creación de la universidad. En 1955 el interior del templo fue quemado intencionalmente durante las revueltas sociales.