Durante los siglos XVII y XVIII Buenos Aires comenzó a expandirse y a poblar este barrio del sur que comenzaría a ser identificado con el nombre del Alto de San Pedro, a causa de su posición más elevada. Conocido también como "barrio del puerto", fue testigo en el año 1600 de la aparición del culto a San Pedro González Telmo, designado entonces patrono del viejo convento de Santo Domingo ubicado en la manzana de Perú, México, Bolívar y Chile actuales, es decir fuera de sus límites.
En 1734 los jesuitas decidieron fundar una iglesia en la zona llegando la autorización real para ello sólo en 1748 cuando se inició la construcción de la Iglesia de Nuestra Señora de Belén, en el terreno donado por don Ignacio Bustillo y Zeballos. Junto a ella nacería después una Casa de Ejercicios Espirituales para hombres.
Con la expulsión de los jesuitas en 1767 las obras de construcción de la iglesia quedaron inconclusas y dos años más tarde la zona quedó bajo la dependencia de la parroquia de la Inmaculada Concepción.
En 1785 los padres Bethlemitas se hicieron cargo del templo trasladando a la casa anexa su hospital. La casa de Ejercicios comenzó ya por entonces a ser usada como cárcel, función con la cual sobrevivirá hasta nuestros días.
En 1806 se creó la Parroquia de San Pedro González Telmo, designándose a la iglesia de Nuestra Señora de Belén como sede de la misma hasta tanto se erigiera el templo cabecera, cosa que nunca se realizó. Nuestra Señora de Belén fue concluida en 1876, y la costumbre ha hecho ignorar su verdadera denominación perpetuando en cambio la de Iglesia de San Telmo.
El barrio sufrió una brusca transformación luego de la epidemia de fiebre amarilla de 1871, cuando fue despoblado por sus familias más pudientes quienes buscaron mejores condiciones climáticas y sanitarias en el norte o en el oeste de la ciudad, perdiendo de esta manera el barrio sur la importancia de antaño.